干细胞疗法为罕见病点燃治愈的希望！
“瓷娃娃”、“黏宝宝”……这一个个看似美丽的名称背后，是不为外界所熟悉的罕见病患者。
什么是“罕见病”？
➤ 罕见病，是指流行率很低、很少见的疾病
➤ 至今国际公认的罕见病近7000种
➤ 约80%的罕见病为遗传性疾病
➤ 约50%的罕见病在出生时或者儿童期发病
➤ 约30%的罕见病儿童寿命不超过15岁
➤ 目前只有不足5%的罕见病有治疗方案
例如：SMA、DMD、PKU、白化病、黏多糖贮积症、自闭症等，治疗罕见病的药物大多被称为“孤儿药”，但是绝大多数孤儿药的价格都非常高昂，一般患者家庭都无力承担。
一、罕见病其实“不罕见”
根据世界卫生组织的统计，世界上有6000~8000种罕见病，并且每年以250多种的数量新增，影响着多达4亿患者的生活，罕见病并不罕见。
80%以上的罕见病是由遗传因素导致的，且50%以上的罕见病会在出生时和儿童期发病。研究表明，每个人身上平均带有5-10个缺陷基因，如果夫妻双方存在相同的缺陷基因，就有可能生下有罕见病的宝宝，虽然这种概率只有万分之一，甚至更低，但对遇到的家庭来说，就是百分之百。所以，从根本上防止和减少罕见病的发生，“从娃娃抓起”这句口号是远远不够的，必须要从孕前及产前检查开始，医生和患者共同努力，才有可能降低包括罕见病在内的新生儿出生缺陷的发生率。
二、干细胞打开“新的世界”
罕见病不仅罕见，治疗手段也十分局限，目前全球只有不到5%的罕见病有药可医，罕见病用药被形象地称为“孤儿药”。除了药物治疗，近年来一些新兴治疗方法备受关注并被寄予厚望，其中以干细胞治疗为代表的再生医学，被誉为是继药物治疗、手术治疗后的第三次医疗革命，已然成为罕见病领域研究的新焦点，越来越多的突破性研究成果为罕见病治疗带来新思路，越来越多的成功案例为罕见病患者带来福音，为他们点燃治愈的希望。
三、干细胞治疗的方式
不同种类的干细胞对应的治疗原理自然不同，根据《医学参考报干细胞与再生医学专刊》，主要包括以下三个方面：
在体外进行简单的分离之后，干细胞可以直接移植进入人体内修复损伤部位。其中，最具代表性及发展前景的是造血干细胞移植治疗，可以用于治疗血液系统疾病、免疫缺陷病、遗传代谢病等，甚至是某些疾病的唯一治愈手段。
在特定条件下，干细胞可以在体外被大量扩增并诱导分化为特定的功能细胞，再移植入人体内，修复损伤部位，治疗特定疾病。其中，最具代表性的是多能干细胞治疗，如胚胎干细胞与诱导多能干细胞。此外，该原理还被应用于诸多干细胞衍生技术，如类器官技术、3D细胞打印技术等。
大部分干细胞进入体内后，并不会直接分化为损伤部位的细胞，而是通过分泌活性因子促进组织的修复再生。其中，最具代表性的是间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSC）治疗。
MSC具有强大的分泌功能，能够表达、合成和分泌各类生长因子、细胞因子、调节因子、信号肽等生物活性分子，发挥免疫调控、抗细胞凋亡、促进血管生成、支持干细胞生长分化等功能，在组织修复过程中起着重要作用。此外，相比其他种类的干细胞，MSC具有来源广泛、制备相对容易、免疫原性低等优点，因此已被广泛应用于临床研究及实践，如自身免疫性疾病、神经系统疾病、骨关节病等。
▲MSC可以从各种胎儿、新生儿和成人组织中分离出来，并分化成不同的细胞类型
（图片作者：樊星亮等 ；翻译：王笑涵）
四、干细胞治疗在罕见病领域的应用
正如中国工程院院士陈香美在上海市罕见病/孤儿药学术年会上所说：“未来最有效的干细胞疗法可能是在罕见病上。”近年来，干细胞治疗在罕见病领域已取得了一些喜人的结果，有望打破罕见病患者“病无所医，医无所药”的窘境。
在缺乏有效治疗药物或根治手段的背景下，自体干细胞移植（尤其是造血干细胞移植）成为许多罕见病唯一的治愈手段，为罕见病患者带来了新的曙光。如范尼可贫血、戈谢病、Castleman病、赖氨酸尿蛋白不耐受症、线粒体脑肌病、黏多糖贮积症、多发性硬化、POEMS综合征、卟啉病、原发性联合免疫缺陷、原发性轻链型淀粉样变、进行性肌营养不良、重症先天性粒细胞缺乏症、系统性硬化症、湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征、X-连锁无丙种球蛋白血症、X-连锁淋巴增生症等均有成功治愈的病例报道或相关基础及临床研究展开。
五、几种罕见病的干细胞疗法进展
由于肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、成骨不全症等罕见病的干细胞治疗研究得到了充分发展，在此做简要介绍。
ALS是一种以上、下运动神经元损伤为特征的神经退行性疾病。2000年，美国Gearhart和Kerr教授等首次将胚胎干细胞植入ALS模型小鼠的脑脊液中，实验结果显示小鼠运动功能明显恢复，且6%的干细胞迁移入脊髓内部并表达神经细胞特异的表面标记，提示干细胞已分化为神经元样细胞，开启了干细胞治疗ALS的新时代。
NurOwn是一款自体干细胞疗法，源于患者自身骨髓的MSC，已获得了美国FDA和欧盟EMA授予的孤儿药认定。遗憾的是，NurOwn在治疗ALS的III期临床试验中显示未能达到主要终点指标和关键次要终点。好在I、II期临床研究表明，NurOwn给药是安全且耐受性良好的，且在病情较轻的患者组中产生了具有临床意义的作用。NeuroNata-R也是一种MSC疗法，已于2014年被韩国食品药品安全部批注用于治疗ALS，并于2021年在韩国完成III期临床注册。
MS是一种以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫病。NG-01细胞疗法，指首先从患者身上采集骨髓，从骨髓中分离特定的干细胞并增强其活性，然后将这些细胞注射回患者的中枢神经系统，2006年开展的I/II期临床试验初步证实了其安全性，并在之后的II期临床试验中证实了有效性，还可以控制病情恶化。2018年3月公布的一项III期临床试验结果显示，自体造血干细胞移植可显著改善复发缓解型MS患者的运动障碍。2019年美国启动了NurOwn治疗进展性MS的II期临床试验，证实了其良好的安全性及有效性。
OI是一种先天性骨骼发育障碍疾病。研究发现，将骨髓间质干细胞和I型胶原混合后，注射至OI模型小鼠股骨的骨髓腔中，骨髓间质干细胞可分化成为成骨细胞和骨细胞，并在体内合成高密度新骨，显著改善了小鼠长骨的强度。间充质干细胞治疗OI安全性较好，治疗和随访期间，患者骨折减少，骨矿化增加，骨微结构改善。
令人欣喜的是，已有干细胞疗法上市。2012年美国FDA批准了Athersys公司研发的间充质干细胞疗法MutiStem®上市用于治疗I型黏多糖贮积症。此外，当前在研的一些干细胞疗法的适应症正在往罕见病领域延伸，如2016年在日本上市的针对移植物抗宿主病的骨髓间充质干细胞产品Temcell，已被拓展至遗传性大疱性表皮松解症的治疗研究之中。
相信随着干细胞技术的不断发展以及临床转化研究的不断深入，越来越多曾经无计可施的罕见病将拥有治疗，甚至治愈的机会，为罕见病患者点燃了治愈的希望！
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